Composé de Mischta- et de -assini, soit « grosse pierre » dans la langue des Cris, le nom Mistassini s’explique par la présence d’une grosse roche vénérée par les Amérindiens que le Père Laure situe dans la rivière Mistassini. Cette roche, refuge du dieu Tchigog8che8, maître du beau et du mauvais temps, était couverte de tabac, d’encens et d’os de castors et de poissons, des cadeaux offerts par des adorateurs. À ce jour, cette pierre reste introuvable .
La présence amérindienne sur la Mistassini remonte à l’an mil, estiment des archéologues qui ont exploré le site. Les Indiens des premiers temps étaient nomades et venaient y pêcher le doré, la ouananiche, la perchaude et le brochet . Le Père Crépeau, moine de la communauté des Trappistes de Mistassini, remarque encore quelques tentes de Sauvages qui pêchent et font sécher le poisson à la fin du 19e siècle, mais il précise que ceux-ci partent au bout de cinq à quinze jours .
Avec 300 kilomètres de long et une superficie de 21 000 kilomètres carrés, la rivière Mistassini représente le deuxième bassin hydrographique en importance dans la région. Les eaux sont peu profondes après la première chute et c’est pour cette raison qu’on n’y voyageait qu’en canot, un moyen qui nécessitait une succession de portages. D’abord voie de communication entre le nord et le sud, la rivière devient un passage pour la traite des fourrures, puis un lieu colonisé .